《IL-6与糖尿病》

技术简介：

丹麦哥本哈根大学长期从事炎症及代谢研究的Pedersen教授研究认为,IL-6作为肌肉收缩时释放入血最快、最多的细胞因子,发挥着骨骼肌收缩诱导因子的作用,并与2004年首次将IL-6成为"肌肉因子",并指出通过肌纤维运动大量表达的IL-6释放进入血液,可以促进葡萄糖摄取,诱导脂解作用,在代谢疾病、运动性疾病包括胰岛素耐受性疾病中发挥独特的作用。因此,IL-6逐渐成为当前运动医学领域中颇受关注的研究热点。国际上对运动与IL-6释放关系的关注始于1997年,至今学术界虽有争议,但对于运动时IL-6显著增加主要来自骨骼肌的结论,得到了一致的认可。肌源性IL-6是肌肉因子的典型代表,肌肉收缩后其在肌肉与血浆的浓度显著升高。过去大量的实验证明,运动后IL-6快速释放进行血液循环,循环IL-6的浓度明显增高,并且与运动方式、持续时间以及运动强度密切相关。Nielsen等人通过划船实验发现,在做最大划船运动6分钟后,血浆IL-6浓度增加两倍,表明肌肉募集数量对IL-6的释放有重要作用。OstrowskiK等人通过对比马拉松运动前后骨骼肌IL-6浓度发现,较运动前IL-6浓度升高近100倍;还通过对健康成年男子进行2.5h跑台运动试验,运动开始后的第30min,血浆中的IL-6水平显著提高,运动结束即刻,IL-6达到峰值,是运动前25倍,随后其水平稳定下降,在运动结束后6h,水平仍然高于运动前。研究发现,IL-6可参与由糖代谢紊乱引起的例如糖尿病、高血脂及肥胖等疾病的发生、发展过程。IL-6可提高骨骼肌细胞葡萄糖摄取和葡萄糖转运体4(GLUT4)向细胞膜转运,对胰岛素刺激的葡萄糖摄取和代谢起到扩大效应,这与AMPK激活有关,AMPK缺失显著抑制这一现象。运动诱发IL-6促进GLUT4基因表达增加,加速葡萄糖转化,从而促进葡萄糖摄取的增加。同时,骨骼肌IL-6表达上升,可以增加胰岛素刺激的骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖代谢,进而提升胰岛素刺激的葡萄糖消耗,表明IL-6与体内葡萄糖代谢具有相互促进的作用。同时,IL-6有益于脂肪分解,并通过AMPK促进骨骼肌对脂肪酸的氧化利用。IL-6已在小鼠研究中被确定为脂质分解因子,其中IL-6敲除小鼠出现成熟性肥胖,且IL-6敲除的小鼠经过一段时间会形成体内脂肪体积明显增加的后发性肥胖。研究者在对人体注射IL-6的过程中除了观察到肝糖原生成的增加外,还发现了游离脂肪酸的增加,表明IL-6可以有效促进人体脂肪组织分解并转换为能量供应,具有明显抗脂质过氧化和血液动力作用。因此,IL-6可以直接作用于脂肪降解及脂肪氧化,并将其看做是运动中重要的的解脂因素。大量研究表明骨骼肌胰岛素抵抗与IL-6关系密切,认为IL-6参与胰岛素抵抗发生、发展的过程,促进胰岛素抵抗形成。IL-6可以通过激活AMPK来改善糖尿病患者的能量代谢,促进胰岛素与受体结合能力,因此,在运动过程中AMPK信号通路可能与骨骼肌IL-6对胰岛素敏感性升高有关。体内IL-6敲除的小鼠会逐渐发展成肥胖,胰岛素敏感性显著下降,表明这主要是由于IL-6的缺失引起胰岛素抵抗和葡萄糖耐受性降低的结果。也有研究人员发现,IL-6释放后进入血液循环后,以激素样作用于靶组织,通过调节能量代谢或调控胰岛素信使通路进而提高胰岛素敏感性。肌源性IL-6可以激活PI3K-Akt通路,这种上调的结果之一是增强胰岛素信号转导,从而增强胰岛素敏感性,有效改善胰岛素抵抗。此外,有研究表明,IL-6还介导运动的抗炎作用,规律性有氧耐力运动训练诱导抗炎效应的IL-6的释放是健康效应的重要途径。尤其自2019年以来,COVID-19已成为全球最重要的卫生困境,导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和细胞因子风暴的免疫反应失调在COVID-19肺损害的进展中起着突出作用。IL-6通过诱导促炎趋化因子和细胞因子,是重症COVID-19高炎症状态和细胞因子风暴的先驱,短期内可显著改善改善COVID-19导致的心律失常和相关的不良反应。因此,IL-6通路阻断被认为是减少COVID-19肺损伤的一种新型高效方法,这为全球公共卫生系统提高识别高死COVID-19肺炎预防、治疗和康复能力提供了重要的理论依据和防治途径。综上所述,运动在抑制胰岛素抵抗形成,或改善胰岛素抵抗症状方面,很有可能通过肌源性IL-6而发挥作用。通过总结得知,IL-6改善由胰岛素抵抗形成糖尿病的主要途径为:一、IL-6可以调节AMPK信号通路;二、IL-6具有激素样作用,从组织释放出来后进入血液循环,调节机体的糖代谢和脂代谢;三、IL-6作为胰岛素抵抗引起的自我保护性免疫性应答;四、IL-6可以抑制TNF-α的抗炎作用。因此,IL-6可以改善由不同原因引起的血糖指数、糖脂代谢、身体各组织器官血糖的改变而导致与胰岛素抵抗密切相关的代谢综合征。有规律的进行体育锻炼对于因胰岛素抵抗引起的肥胖和2型糖尿病具有较好的防治作用,其机制很有可能通过骨骼肌产生并分泌IL-6而发挥作用,表明肌肉因子IL-6完全有可能在抑制胰岛素抵抗发生方面具有重要作用,这将会成为今后国际医学、生物学,以及体育学领域关注的焦点。然而,比较遗憾的是,目前关于IL-6提升胰岛素敏感性,改善胰岛素抵抗的具体机制还不清楚。相信随着研究的深入,发现并掌握IL-6抑制胰岛素抵抗的相关机制与机理,必将拓展与胰岛素抵抗相关疾病治疗的新思路。

研发人员：刘江山;徐勤儿