《靶向烟酰胺磷酸核糖转移酶的激动剂筛选及其治疗非酒精性脂肪肝的药效和机制研究》

技术简介：

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholicfatty liverdisease,NAFLD)的发病率已超过病毒性肝炎,成为全球最常见的慢性肝病。脱离有效的干预,其可进一步发展为非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholicsteatohepatitis,NASH)、肝纤维化、硬化,甚至肝癌,严重影响患者的生活质量。目前尚未有针对性治疗NAFLD的药物上市,而天然产物在NAFLD的干预中展现独特的优势,且计算机辅助药物设计是快速发现潜在治疗药物的有效工具,已被广泛认可和使用。调研和前期发现,在NAFLD的干预中激活烟酰胺磷酸核糖转移酶(Nicotinamidephosphoribosyltransferase,NAMPT)较激活沉默信息调节因子(Silentinformation regulator1,Sirt1)展现更全面的治疗潜力,表现为(ⅰ)增加肝细胞内NAD~+含量间接激活Sirt1,发挥与Sirt1激活剂相当的降脂活性;(ⅱ)对肠道屏障损伤也有较好的改善作用。本课题拟采用计算机辅助药物设计方法并引入“三轮递进”筛选理念从现有天然产物库中筛选潜在的NAMPT激动剂,在细胞、动物上验证其治疗效果并阐明靶向NAMPT的作用机制。主要结果有:(1)生物信息分析佐证激活NAMPT的临床治疗意义;构建NAMPT的虚拟筛选模型并验证其可靠性;利用“三轮递进”筛选策略从天然产物库(CHDD、BioPhytMol、TCM@Taiwan、NPASS)中筛选获得10个潜在的NAMPT变构激动剂,均与NAMPT展现出理想的结合情况和动力学稳定性;此外,筛选化合物均展现可观的NAMPT激动活性和体外降脂作用,其中化合物CP-2作用最为突出。(2)通过高脂饲养C57BL/6J小鼠16周构建NAFLD模型,在饲养4周后开始灌胃给予20mg/kg和40mg/kg的CP-2,观察干预效果并探讨相关机制。结果显示,CP-2可有效抑制高脂饮食诱导的小鼠体重增加,改善肝脂肪变性,修复受损的肠屏障功能;其降脂机制与激活NAMPT,增加细胞内NAD~+的含量和增加Sirt1的去乙酰化活性有关,而未被肠道吸收的CP-2可能介导其肠屏障的保护作用,具体机制有待进一步研究。本课题的开展为靶向NAMPT治疗NAFLD的药物研制提供了理论参考和实验依据。

研发人员：朱姚翔